PET-CT-CT在腫瘤放療中的應(yīng)用

一、腫瘤放療歷史、地位和主要進(jìn)展 

   自1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線以來(lái)，人們利用放射線治療腫瘤的歷史已有100余年。所謂腫瘤放射治療是通過(guò)放射線的電離輻射作用對(duì)良惡性腫瘤治療的一門(mén)臨床學(xué)科。由于放射線一旦進(jìn)入人體，其電離輻射作用將永遠(yuǎn)的存在，因而目前放射治療絕大多數(shù)還是用于惡性腫瘤的治療。
    放射治療在惡性腫瘤治療中占有重要地位，據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的1999年世界范圍內(nèi)惡性腫瘤治療狀況的報(bào)告，現(xiàn)有惡性腫瘤中，約45%的病人可以通過(guò)現(xiàn)有三種主要手段（手術(shù)，放射治療和化療）的治療取得治愈，其中18%是通過(guò)放射治療而取得成功的。據(jù)流行病學(xué)資料顯示：60%-70%病人在其治療的不同時(shí)期將接受不同目的（根治或姑息性）的放射治療。盡管近年來(lái)生物治療等學(xué)科發(fā)展迅速，然而放射治療是目前以及未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)惡性腫瘤治療重要的局部治療手段之一。
    以放療為首選治療的腫瘤有：鼻咽癌、顏面部皮膚癌、扁桃體癌、口腔癌、喉咽癌等；次選的腫瘤：肺癌、食管癌。按照腫瘤對(duì)放射線敏感性，實(shí)體瘤可分為：高度敏感：精原細(xì)胞瘤、白血病、惡性淋巴瘤；中度敏感：基底細(xì)胞癌、大多數(shù)實(shí)體瘤的鱗癌；不敏感：大部分腦腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤及惡性黑色素瘤。
    腫瘤放射治療用于臨床以來(lái)已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，特別是隨著醫(yī)學(xué)影像和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)其技術(shù)發(fā)展更為明顯。從設(shè)備和放療技術(shù)發(fā)展看：放療可被分為初期階段、物理劑量分布（20年代）、深部X線治療機(jī)（40年代）、60Co治療機(jī)（50年代）、加速器治療機(jī)（70年代）、精確放療（90年代）和圖像引導(dǎo)下的腫瘤放療（近年）等階段。
    放療進(jìn)展的臨床表現(xiàn)之一：作為主要的局部治療性手段，放療愈來(lái)愈多被強(qiáng)調(diào)參與到實(shí)體瘤的綜合治療之中。其治療目的包括：1）進(jìn)一步提高療效仍較差的腫瘤療效，如肺癌、食管癌、中晚期的鼻咽癌和乳腺癌等。如非小細(xì)胞肺癌經(jīng)過(guò)三維適形放療提高了腫瘤區(qū)域放療劑量，進(jìn)而顯著提高了腫瘤局部控制生存率，使局部晚期患者的2年生存率由常規(guī)治療的20%提高到40%左右；2）提高患者生存質(zhì)量：即對(duì)于預(yù)后較好腫瘤，經(jīng)治療后患者不僅能獲得長(zhǎng)期生存，而且活得好：如早期乳腺和鼻咽癌、肛門(mén)和膀胱癌等。如I期鼻咽癌采用先進(jìn)的放射治療技術(shù)，如束流調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），患者的5年生存率仍可達(dá)到90%以上，但放射線所造成的患者的正常組織損傷顯著降低，50%病人存活期內(nèi)不出現(xiàn)任何口干癥狀。
    放療進(jìn)展的另一突出表現(xiàn)為治療技術(shù)進(jìn)展。目前放療已進(jìn)入“三精”時(shí)代：即精確定位，精確設(shè)計(jì)，精確實(shí)施。放療技術(shù)之所以能取得顯著進(jìn)步主要依賴于計(jì)算機(jī)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展。在影像學(xué)對(duì)放療貢獻(xiàn)中，PET-CT起到非常重要的作用。

    二、PET-CT在腫瘤放射治療中的應(yīng)用

    PET-CT是一種新型發(fā)展迅速的能檢測(cè)腫瘤和正常組織代謝差異的功能性影像學(xué)技術(shù)，可以被應(yīng)用于腫瘤診斷、治療和隨訪等整個(gè)臨床過(guò)程。由于腫瘤放射治療需要借助于醫(yī)學(xué)影像進(jìn)行腫瘤定位，計(jì)劃的設(shè)計(jì)和實(shí)施等，而PET-CT又能提供反映腫瘤代謝等生物學(xué)信息，這有可能提供一個(gè)紐帶將放射治療手段的方法這一物理技術(shù)與其所需要解決腫瘤臨床的生物問(wèn)題關(guān)聯(lián)起來(lái)，從而有望進(jìn)一步提高腫瘤放射治療效果。

    一）PET-CT在腫瘤放射治療中的應(yīng)用

    1、腫瘤病變范圍的精確確定 其意義包括兩個(gè)方面：1）提高臨床分期準(zhǔn)確性：根據(jù)PET-CT所提供的信息有利于提高患者治療前的臨床分期準(zhǔn)確性，從而有利于臨床上為患者制定出正確的治療總體策略。如資料顯示，應(yīng)用PET-CT后，能使30-40%頭頸、肺部腫瘤治療策略需要做相應(yīng)調(diào)整，避免患者過(guò)度或不足的治療。2）提高了放射治療范圍的準(zhǔn)確性：臨床上若希望提高放療療效，首先需要精確確立腫瘤侵犯和累及部位和所需要照射的腫瘤范圍。CT，MRI和B超等影像學(xué)手段，固然對(duì)一些腫瘤從某些程度上顯示了腫瘤范圍，但離精確放療的靶區(qū)精確設(shè)置要求相差甚遠(yuǎn)。PET-CT有利于發(fā)現(xiàn)潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤病灶、相應(yīng)淋巴引流區(qū)域有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、區(qū)別術(shù)后改變中有無(wú)腫瘤病灶、伴有肺不張或阻塞性炎癥時(shí)的腫瘤范圍的確定和用于定量顯示活動(dòng)器官中腫瘤大小等問(wèn)題。
    2、鑒別腫瘤放療后殘留或復(fù)發(fā) 目前常用放射線多為低LET射線，腫瘤細(xì)胞接受該類(lèi)射線放射后的死亡形式多為增殖性死亡，即腫瘤細(xì)胞在增殖生長(zhǎng)過(guò)程中，才表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞放射性損傷而死亡，因此在放療后一段時(shí)間內(nèi)即使細(xì)胞形態(tài)學(xué)完整的，腫瘤細(xì)胞并非具有無(wú)限增殖的活性，因而放療結(jié)束時(shí)和結(jié)束后近期腫瘤細(xì)胞是否具有活性則不能通過(guò)活檢等病理學(xué)檢查來(lái)完成，PET-CT可能是判斷腫瘤放療后是否存在腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要工具。資料顯示：PET-CT在應(yīng)用于頭頸腫瘤放療后是否存在腫瘤細(xì)胞殘留有重要臨床價(jià)值。資料同樣顯示：PET-CT在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放療后改變同樣具有一定價(jià)值。但是，PET-CT在鑒別腫瘤放療后殘留和復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值隨著不同部位，其臨床意義不盡相同，非小細(xì)胞肺癌一線治療療效甚差，因而復(fù)發(fā)灶的早期診斷并不象頭頸腫瘤那樣能顯著提高生存療效。
    3、放療效應(yīng)的預(yù)測(cè) 此為PET-CT放療臨床應(yīng)用另一主要方向。在淋巴瘤中已見(jiàn)此類(lèi)研究報(bào)道，但各組樣本數(shù)量均較小，其確切臨床價(jià)值有待于進(jìn)一步臨床研究。對(duì)于IIIa(N2)非小細(xì)胞肺癌患者，文獻(xiàn)資料顯示經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)化放療+手術(shù)的綜合性治療中，誘導(dǎo)化放療腫瘤能取得病理完全緩解者，5年生存率顯著優(yōu)于誘導(dǎo)治療后有病理殘留者。因此，應(yīng)用PET-CT若能了解非小細(xì)胞肺癌對(duì)誘導(dǎo)治療的有效性，將顯著提高患者綜合性治療特異性，從而提高治療的效果。
    4、預(yù)后的判斷 對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，惡性淋巴瘤和軟組織腫瘤等，PET-CT是判斷其預(yù)后的重要指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌方面，一項(xiàng)系統(tǒng)性分析顯示PET-CT有重要提示預(yù)后的價(jià)值，尤其是對(duì)于初治的患者價(jià)值優(yōu)于復(fù)發(fā)的患者。
    5、放療后損傷的預(yù)測(cè) 近年來(lái)，放射生物學(xué)研究認(rèn)為：正常組織和（或）器官放射性損傷的基本機(jī)制是放療后損傷修復(fù)平衡被破壞、損傷修復(fù)信息不斷釋放、眾多細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的動(dòng)態(tài)過(guò)程，是能被阻斷和抑制的過(guò)程，因而若能有方法能早期預(yù)測(cè)放射性損傷將對(duì)治療放射性損傷有重要臨床意義。PET-CT被認(rèn)為是一非常有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法。然而，目前該項(xiàng)研究尚處起步階段，尚需要有大量臨床資料支持。
    6、活體內(nèi)腫瘤生物學(xué)行為研究 過(guò)去腫瘤生物學(xué)行為研究主要依賴于對(duì)離體腫瘤進(jìn)行分子生物學(xué)研究，希望發(fā)現(xiàn)一些特異性分子生物學(xué)改變來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生發(fā)展的規(guī)律。然而離開(kāi)了宿主環(huán)境的離體腫瘤分子生物學(xué)研究對(duì)臨床工作指導(dǎo)非常有限。在腫瘤放療中，通過(guò)PET-CT目前能或希望能獲得瘤體內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)量及空間分布、增殖行為快慢差異及分布和乏氧細(xì)胞數(shù)量及分布等生物學(xué)信息，從而勾畫(huà)出生物靶區(qū)，并予以不均勻照射，達(dá)到生物適形放療目的。同時(shí)，通過(guò)PET-CT能獲得腫瘤內(nèi)新生血管狀態(tài)信息，以預(yù)測(cè)哪些病人適合于以局部治療為主的綜合性治療，從而使治療達(dá)到個(gè)體化。

二）PET-CT在腫瘤放療中存在的問(wèn)題

    現(xiàn)有的資料顯示：PET-CT在腫瘤放射治療中占有重要地位。然而，現(xiàn)代的精確放療對(duì)PET-CT的臨床應(yīng)用提出了更高的要求，因此，PET-CT圖像在應(yīng)用于腫瘤放療臨床時(shí)應(yīng)注意以下的問(wèn)題：
    1、PET-CT圖像與其它圖像的登記和融合：由于PET-CT能提供豐富的有關(guān)于腫瘤放療計(jì)劃設(shè)計(jì)所需要的信息，因此需要將PET-CT信息融入到腫瘤放療計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)內(nèi)。盡管目前有PET-CT/CT的專用機(jī)器能實(shí)現(xiàn)PET-CT與CT圖像的硬件融合，而且，硬件融合較兩個(gè)機(jī)器分別采集到的PET-CT與CT圖像，再在放射治療計(jì)劃工作站（TPS）內(nèi)進(jìn)行軟件融合有諸多的優(yōu)勢(shì)。但，在放療臨床上，我們?nèi)詫⒔?jīng)常遇到PET-CT圖像與CT模擬定位的CT圖像在TPS內(nèi)進(jìn)行異機(jī)軟件融合的情況。原因：a）在PET-CT圖像上尚無(wú)法進(jìn)行劑量的計(jì)算；b）放療科醫(yī)生勾畫(huà)靶區(qū)耗時(shí)長(zhǎng)，勞動(dòng)強(qiáng)度大，若將這些工作全部放在PET-CT/CT的核醫(yī)學(xué)科工作站上，將造成兩科醫(yī)生在使用設(shè)備資源上的矛盾；c）用于設(shè)計(jì)放療計(jì)劃的CT圖像需要定期QA/QC，由放療科工作人員在核醫(yī)學(xué)科的CT機(jī)器進(jìn)行這些QA/QC工作將造成工作的不方便性；d）在核醫(yī)學(xué)工作站上勾畫(huà)的靶區(qū)尚無(wú)法通過(guò)DICOM RT格式將PET-CT/CT圖像一起傳出到放療科的計(jì)劃工作站內(nèi)；f）在一些腫瘤上，PET-CT與CT所勾畫(huà)的靶區(qū)存在互補(bǔ)關(guān)系而非包含關(guān)系，因此為精確勾畫(huà)靶區(qū)兩種圖像均需要。
    如何保證PET-CT與CT圖像在TPS內(nèi)進(jìn)行軟件融合的準(zhǔn)確性？
    首先需要了解PET-CT圖像所形成的空間變形和誤差到底有多大？Karger等利用自制的體模進(jìn)行了CT,MRI和PET-CT等多種圖像所產(chǎn)生的變形和誤差的定量研究。通過(guò)對(duì)體模所設(shè)計(jì)的參考物實(shí)際大小的物理測(cè)定和通過(guò)圖像采集所顯示體模內(nèi)參照物大小的比較。結(jié)果顯示：各種圖像所測(cè)定的誤差 PET-CT為1.1± 0.5 mm 到2.4 ± 0.3，MRI為0.7±0.2 mm 到1.4±0.5mm，CT為0.4±0.2 mm。結(jié)果提示：PET-CT與CT和MRI一樣由圖像的變形產(chǎn)生的誤差是屬于臨床可以接受范圍之內(nèi)的。
    其次，需要了解PET-CT與CT登記融合的誤差有多大？目前，在放療科的TPS內(nèi)將PET-CT與CT登記融合方法包括：1）利用外界植入在不同影像的標(biāo)記作為參照物；2）利用被融合對(duì)象中解剖結(jié)構(gòu)作為參照物；3）根據(jù)兩種圖像所提供的體素進(jìn)行體積融合。Lavelya WC 等利用外界植入物和內(nèi)在解剖結(jié)構(gòu)作為參照物的兩種融合方法，在剛性體模中進(jìn)行了融合誤差的分析試驗(yàn)。結(jié)果：PET-CT與CT融合誤差均在2mm以內(nèi)。然而，胸腔存在著隨呼吸而變形的狀況存在，這是否會(huì)影響到登記融合準(zhǔn)確性？如何降低胸腔部位PET-CT與CT融合的誤差，筆者單位正在進(jìn)行一些相關(guān)的研究。
    由于涉及到PET-CT圖像將要與CT模擬定位機(jī)的CT圖像融合，PET-CT/CT掃描時(shí)的應(yīng)具備與CT模擬時(shí)相類(lèi)似的外在條件。如：a）保持相同體位，應(yīng)用相同的固定裝置；b）床面應(yīng)為平板；c）PET-CT/CT房間內(nèi)應(yīng)具有激光定位系統(tǒng)；d）體表需要有能在PET-CT圖像上顯示的標(biāo)記系統(tǒng)作為T(mén)PS內(nèi)PET-CT與CT融合的參考。
    2、PET-CT圖像中腫瘤大小客觀定量的顯示
    PET-CT為惡性腫瘤放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)提供了非常豐富的信息，然而，PET-CT圖像所顯示的腫瘤大小在不同顯像的灰度條件下，臨床表現(xiàn)差異非常之大。而，放射治療作為局部治療手段，因此在設(shè)計(jì)放療計(jì)劃要非常準(zhǔn)確了解腫瘤實(shí)際大小和所處的位置，這樣才能精確確定腫瘤靶區(qū)。因此，應(yīng)用什么客觀手段來(lái)顯示出腫瘤實(shí)際大小和所處的位置是PET-CT圖像參與放療靶區(qū)設(shè)定前所必須要解決的問(wèn)題。
    為解決上述問(wèn)題，不少研究者嘗試應(yīng)用半定量指標(biāo)來(lái)進(jìn)行半定量的分析。半定量指標(biāo)主要有兩類(lèi)：a）示蹤劑的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）；b）腫瘤組織與正常組織攝取的比值。
    在PET-CT圖像半定量分析中，使用最多仍為SUV。Black等開(kāi)展了探索SUV在精確確定腫瘤體積大小中價(jià)值的體模實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用了不同大小的腫瘤假體和假體內(nèi)注射了不同劑量的18F-FDG。結(jié)果顯示一定的SUV閾值能反映腫瘤實(shí)際大小，而且該閾值高低與腫瘤的本底18F-FDG攝取值高低密切相關(guān)。但該研究?jī)H僅作了體模實(shí)驗(yàn)，尚未見(jiàn)臨床腫瘤的驗(yàn)證資料。但SUV可能是一重要的半定量分析指標(biāo)。
    但是，必須看到臨床在應(yīng)用SUV作為量化指標(biāo)時(shí)尚存在一定問(wèn)題。如：設(shè)備的硬件條件，衰減校正，所勾畫(huà)的感興趣的區(qū)域方法和大小等均會(huì)影響到它的臨床應(yīng)用的準(zhǔn)確性。
    3、敏感性和特異性高的分子顯像的開(kāi)發(fā)和利用：
    盡管PET-CT已顯示出在腫瘤放療計(jì)劃設(shè)計(jì)中存在重要價(jià)值，但，現(xiàn)有的PET-CT圖像分辨率較CT/MRI比仍較低。因此，現(xiàn)有的PET-CT圖像尚難準(zhǔn)確確定腫瘤的邊界，所獲得腫瘤內(nèi)乏氧，腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)等生物學(xué)信息空間分布顯示不能令人滿意。這些為放射治療臨床應(yīng)用PET-CT圖像信息帶來(lái)了諸多的不確定性因素。
根據(jù)，腫瘤分子生物學(xué)和腫瘤臨床生物學(xué)研究進(jìn)展，開(kāi)發(fā)敏感性、特異性高的示蹤劑將顯得尤其重要。
    4、PET-CT的硬件要求目前PET-CT圖像采集仍為步進(jìn)式，采集速度相對(duì)仍較饅。病人治療過(guò)程中常需要進(jìn)行體位的固定，因而臨床上需要PET-CT有較大孔徑，以滿足臨床病人定位帶固定裝置的需要。另外圖相分辯率較CT和MRI顯著差，仍需要進(jìn)一步改進(jìn)。
    結(jié)束語(yǔ)：a）近年來(lái)，放射治療技術(shù)的顯著進(jìn)步為提高惡性腫瘤放療療效提供可能；b）PET-CT有助于腫瘤幾何靶區(qū)精確確定；c）PET-CT具有提供腫瘤活體生物學(xué)信息的潛力，為放射治療個(gè)體化設(shè)計(jì)提供可能；d）PET-CT放療臨床應(yīng)用為PET-CT提出了更高的軟件和硬件的要求。